首個mRNA腫瘤疫苗獲“突破性療法”認定意味著什么？
中國新聞周刊記者/彭丹妮
發(fā)于2023.3.6總第1082期《中國新聞周刊》雜志
在不久的將來，人類或許會使用疫苗來治療癌癥這一古老而棘手的疾病。2023年2月22日，莫德納與默沙東宣布，其腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157，與PD-1抗體聯(lián)合輔助治療高危黑色素瘤，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的突破性療法認證，這是全球首個獲此認證的mRNA腫瘤疫苗。
今年1月，英國政府宣布與德國公司BioNTech合作，一同測試用于治療癌癥和其他疾病的mRNA疫苗技術(shù)。這一項目的目標，是2030年前，在超過一萬名英國患者中開展個性化的mRNA療法試驗，該項目最早將會于今年秋季開始。莫德納和BioNTech，恰好是新冠疫情中因mRNA新冠疫苗而名聲大噪的兩家生物科技公司。
目前，全球有幾十項臨床試驗與mRNA腫瘤疫苗有關(guān)。除了涉及黑色素瘤外，還包括胰腺癌、結(jié)直腸癌等，一些試驗與其他腫瘤免疫類藥物聯(lián)合使用，而目前還沒有一款獲FDA正式批準。
“腫瘤疫苗終于取得進步�！卑ㄅ聿┥缭趦�(nèi)的媒體寫道。浙江大學醫(yī)學院研究員孔娜在接受《中國新聞周刊》采訪時表示，“這是癌癥免疫治療領(lǐng)域一個里程碑式的進步�！蹦录{的突破意味著可以加速這類療法的臨床研究和監(jiān)管審批，也更加確證了mRNA腫瘤疫苗作為個性化癌癥治療工具的潛力。
多位受訪對象指出，當更多資金進入之后，腫瘤疫苗有望成為繼PD-1后，腫瘤治療領(lǐng)域的又一明星賽道。不過，真正走向使用前，這種醫(yī)學技術(shù)還有很多科學與產(chǎn)業(yè)方面的挑戰(zhàn)。
做癌癥疫苗，才是莫德納的“老本行”
20世紀70年代，匈牙利科學家卡塔林·卡里科率先開展了早期mRNA研究，從那時到2020年12月14日美國首次批準使用mRNA疫苗，已過去40多年。
過去30多年以來，癌癥疾病領(lǐng)域的研究人員一直在開發(fā)被稱為個性化疫苗的治療方法。實際上，利用mRNA的魔力對付癌癥，是一項持續(xù)已久的低調(diào)、坎坷的征程。新冠疫苗之前，包括莫德納在內(nèi)的多家公司主要的研發(fā)重心都是基于mRNA平臺的癌癥疫苗。
其核心原理非常簡單：世界上最強大的藥廠可能就在我們的體內(nèi)。mRNA(信使核糖核酸)本質(zhì)上是一種代碼，類似于計算機的0和1，它告訴細胞要制造哪些蛋白質(zhì)。有了經(jīng)過設(shè)計的mRNA，從理論上講，就能控制這一過程并創(chuàng)造出任何想要的蛋白質(zhì)——比如免疫接種的抗體、逆轉(zhuǎn)罕見疾病的酶，或修復(fù)受損心臟組織的生長因子。
孔娜告訴《中國新聞周刊》，從上世紀90年代開始，科學家們開始嘗試將mRNA技術(shù)用于疾病治療，其重要的嘗試有兩大方向：mRNA免疫療法和蛋白替代療法。前者包括預(yù)防性疫苗和治療性疫苗，后者通過機體編碼正常的目標蛋白恢復(fù)機體本身缺失或突變的某種蛋白功能。
相比之下，目前為止，mRNA疫苗的研發(fā)進展更快�？啄冉忉�，這主要是由于蛋白替代療法需要的劑量比疫苗高了幾個量級，這對于工業(yè)合成、成本控制都是很大挑戰(zhàn)。這種大劑量之下，會給人體帶來怎樣的副反應(yīng)也需要更進一步的研究；蛋白替代療法需要靜脈注射，對于遞送系統(tǒng)的要求要遠高于mRNA疫苗類產(chǎn)品。
2008年，從事免疫治療研究的烏格·沙欣夫婦看到了mRNA巨大的潛力，在德國成立了一家新公司BioNTech，是英文“生物制藥新技術(shù)”的縮寫。2010年，麻省理工學院生物醫(yī)學工程教授羅伯特·蘭格、劍橋風險投資公司Flagship創(chuàng)始人努巴·阿費揚等人成立了莫德納公司，這是一個結(jié)合了Modified(修飾)與RNA的新詞。
轉(zhuǎn)向新冠疫苗前，莫德納已在癌癥和傳染病疫苗方面開展了十多年的研究。在人們的概念中，疫苗一般是用于傳染病預(yù)防：通過生產(chǎn)和接種病原體的特征蛋白或處理過的病原體，讓免疫系統(tǒng)提前認識和記憶它們，以達到預(yù)防效果。人們感到困惑的是，為何會將疫苗應(yīng)用于治療？又為何是腫瘤？
有一些癌癥，由致癌病毒所引起，比如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)引起的宮頸癌，這種癌癥已有了預(yù)防性疫苗。但更多腫瘤并不是由于外來病原體，包括病毒或者細菌所致。
腫瘤是人體細胞發(fā)生了基因突變后、不受控制瘋長的一群細胞。隨著對腫瘤認識的日益加深，科學家們發(fā)現(xiàn)，癌細胞突變后，會產(chǎn)生獨特表達的新抗原。因此，自然而然地，一種類似于開發(fā)流感疫苗的思路也被用于對付癌癥。
“腫瘤病人異質(zhì)性非常高�！笨啄日f，正如每個人的基因都不同，每個癌癥病人腫瘤突變情況也是完全不一樣的，如果能個性化針對突變設(shè)計藥物，就可以真正實現(xiàn)精準治療。
在莫德納的這項最新研究中，科學家編碼了包含最多34種新抗原的合成mRNA分子，這些新抗原根據(jù)每位患者腫瘤獨特的DNA序列突變特征，通過生物信息學算法所設(shè)計而成。當疫苗注射入體內(nèi)，mRNA分子所攜帶的新抗原序列會被翻譯成蛋白質(zhì)，并通過體內(nèi)抗原呈遞，吸引T細胞攻擊癌細胞從而發(fā)揮作用。
莫德納此次公布的是一項II期臨床試驗的結(jié)果。試驗共157位患者入組，與PD-1藥物帕博利珠單抗(簡稱“K”藥)單藥治療相比，癌癥疫苗與K藥聯(lián)合使用后，在進行腫瘤完全切除后的III、IV期黑色素瘤患者中，組合療法可降低患者復(fù)發(fā)或死亡風險達44%。安全性方面，與治療相關(guān)的嚴重不良事件在接受聯(lián)合治療的患者中發(fā)生了14.4%，在單獨接受K藥治療的患者中發(fā)生了10%。
黑色素瘤是一種皮膚癌。過去幾十年中，黑色素瘤的發(fā)病率一直在上升，2020年全世界新確診的黑色素瘤患者達到32.5萬，III、IV期黑色素瘤患者的5年存活率分別為60.3%與16.2%。
mRNA-4157II期結(jié)果于2022年12月公告之后，美國國立衛(wèi)生研究院前院長弗朗西斯·柯林斯接受《華盛頓郵報》采訪時表示：“利用mRNA技術(shù)開發(fā)癌癥疫苗，可能是此次疫情后的重大醫(yī)學進步之一�！彼f，癌癥疫苗有很多潛力，但它們并沒有真正發(fā)揮作用�，F(xiàn)在有了mRNA，可以更快做到這一點。
不過，據(jù)美國行業(yè)媒體報道，從獲得腫瘤樣本到對病患進行治療，該個性化疫苗仍需花費約45天的時間制作，兩家公司仍繼續(xù)嘗試縮短此過程。
“腫瘤免疫治療新時代”
腫瘤新抗原疫苗在8 ~10年前已經(jīng)有過一波熱潮，但是之前的研發(fā)基本都失敗了，而且全球范圍內(nèi)，還有幾家公司破產(chǎn)，全球健康藥物研發(fā)中心主任、清華大學藥學院首任院長丁勝在接受《中國新聞周刊》采訪時指出，這種技術(shù)路線沒有大家想象的那么簡單。
同創(chuàng)偉業(yè)投資副總裁、生物醫(yī)藥領(lǐng)域投資人龐宇軒告訴《中國新聞周刊》，國內(nèi)對于腫瘤新抗原疫苗的關(guān)注經(jīng)歷過兩個主要的高潮，分別是2014年和2017年。在兩個時間點，美國Neon、德國BioNTech等公司的早期積極數(shù)據(jù)在高水平期刊發(fā)表，引起了國內(nèi)資本市場對腫瘤新抗原的關(guān)注，特別是在2017~2018年左右，海外公司有了更多臨床數(shù)據(jù)，促使國內(nèi)誕生了一批致力于研發(fā)腫瘤疫苗的公司。
2017年7月，《自然》雜志接連發(fā)表了兩篇論文。在美國和德國，兩個研究小組報道了相似的醫(yī)學進展：來自美國哈佛大學丹娜法伯癌癥研究所和BioNTech的團隊，均報告了他們在小規(guī)模臨床試驗中看到的腫瘤疫苗令人驚喜的效果。
美國研究團隊在6名黑色素瘤患者身上試驗了個性化腫瘤疫苗。根據(jù)每位病人的突變基因，他們制作了含有20個蛋白片段的疫苗，在隨訪的2年期間，4名病人未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。由BioNTech創(chuàng)始人烏格·沙欣帶領(lǐng)的團隊的研究納入13名黑色素瘤患者，使用的疫苗包含了編碼每個病人體內(nèi)10個突變蛋白的RNA；其中8名患者在注射疫苗時無可見腫瘤，一年后仍然保持無腫瘤狀態(tài)。
“我們即將進入腫瘤免疫治療新時代�！碑敃r，烏格·沙欣信心滿滿地表示。這位專攻腫瘤免疫及腫瘤基因組學的科學家，多年來帶領(lǐng)BioNTech大力押注mRNA癌癥療法。
腫瘤疫苗領(lǐng)域的生物科技公司中生康元創(chuàng)始人程旭東對《中國新聞周刊》分析說，這一領(lǐng)域直到近幾年才取得一些質(zhì)的突破和飛躍，首先得益于基礎(chǔ)研究的進步�，F(xiàn)代免疫學、腫瘤基因組學等科學的發(fā)展，使得腫瘤抗原的選擇從盲目、定性進入到精準、定量，這也帶來了腫瘤新抗原的發(fā)現(xiàn)；另一方面，工業(yè)界對于mRNA的合成、遞送等技術(shù)的提升，下一代測序和生物信息學工具的支持等，支持了腫瘤新抗原疫苗的突飛猛進。
PD-1/PD-L1、CAR-T等藥物的研發(fā)，將腫瘤治療帶入免疫治療時代，也加深了領(lǐng)域的學者們對腫瘤免疫學的認知 。莫德納臨床開發(fā)高級主管羅伯特·米漢指出，免疫療法和mRNA癌癥疫苗的研究間有很多協(xié)同作用。腫瘤疫苗建立在PD-1藥物成功的基礎(chǔ)上，這個過程擴展了科學家對生物學的根本性認識。
此次mRNA-4157選擇連用的是腫瘤免疫治療中的PD-1藥物“K藥”，這款廣譜抗癌藥，如今已被批準至少用于16種不同的腫瘤治療中。多位科學家指出，二者結(jié)合能夠更好讓免疫系統(tǒng)對腫瘤響應(yīng)，進一步放大腫瘤免疫治療的效果，解決抗PD類藥物的耐藥性等問題。
莫德納與默沙東計劃今年啟動三期臨床，并快速將這個組合療法擴展至其他瘤種，包括非小細胞肺癌。莫德納首席執(zhí)行官斯蒂芬·班塞爾在去年年底接受媒體采訪時表示，將會探索該腫瘤疫苗在其他癌種中的效果，他相信，“在K藥起效的癌癥中，這種療法都應(yīng)該是有用的�！�
除了mRNA技術(shù)，治療性的腫瘤疫苗版圖里，還有其他路徑，包括多肽疫苗、DC疫苗等，它們的底層原理是相似的。腫瘤療法中，癌癥的傳統(tǒng)化療、放療，靶向藥療法、免疫療法等，都不是完全互相取代的關(guān)系，當前已有很多更有效的組合療法，最后人類很可能用多種組合的方式來戰(zhàn)勝癌癥，丁勝表示。
資本和信心涌入之后
不過，多位受訪學者指出，也要客觀看待這次臨床試驗進展，從科學上來說，這些數(shù)據(jù)本身并沒有特別令人驚艷。一方面，黑色素瘤本身就是在免疫療法中更有可能響應(yīng)的癌種，與其他腫瘤不一樣，黑色素瘤是出了名的高突變性癌種，業(yè)內(nèi)也將其稱為“熱腫瘤”，因此PD-1這樣的免疫抑制劑藥物對治療黑色素瘤效果也比較好。
2017年，當腫瘤疫苗接連報道了積極數(shù)據(jù)時，《自然》雜志寫道，個性化腫瘤疫苗仍面臨不少挑戰(zhàn)。如果針對多個腫瘤基因突變，疫苗將能更好發(fā)揮作用，因為研究人員在設(shè)計疫苗時選擇較多，但其他一些腫瘤細胞的基因突變相對比較少，設(shè)計疫苗就會比較困難。
過去mRNA腫瘤疫苗的研發(fā)，對于治療免疫抑制嚴重的腫瘤類型，比如說胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤等很少觸及，面對這些“更難啃的骨頭”，mRNA技術(shù)有效性如何，還需要看臨床試驗的結(jié)果。
另一方面，程旭東指出，該腫瘤疫苗的免疫原性也是比較弱的，分組的20個患者中，疫苗激活的抗原特異性T細胞數(shù)量只比單純使用PD-1的試驗組平均高了三倍，并不是特別明顯�！拔艺J為在短期內(nèi)，mRNA治療性疫苗要取得巨大突破，還是比較艱難的，還需要等待一段時間�！�
取得突破性療法認證，并不意味著療法的有效性獲FDA審批通過，丁勝強調(diào)，它只是對那些很前沿的、展現(xiàn)出了前景的療法的一種鼓勵，后續(xù)在臨床試驗支持、審批等方面給予一些快速通道。但與此同時，在被認證為“突破性療法”而后又宣告臨床試驗失敗的藥物非常多。龐宇軒也表示，最近幾年，F(xiàn)DA就撤銷了十幾項這樣的認定。
2018年，回國兩年后，程旭東創(chuàng)辦了中生康元生物科技公司。在他看來，在具體的臨床試驗數(shù)據(jù)之外，莫德納公司腫瘤個性化疫苗的最新進展，對于領(lǐng)域的發(fā)展有著比較深遠的意義。
程旭東分析說，新冠疫苗在新冠大流行中的成功，讓莫德納有了足夠財力去重新支撐其研發(fā)管線的進展——該公司2022年的營收已經(jīng)接近200億美元，行業(yè)領(lǐng)頭羊的進展會帶動這個領(lǐng)域不斷向前發(fā)展；此外，經(jīng)歷了新冠疫情的驗證后，mRNA技術(shù)平臺不僅得到更多關(guān)注和資本涌入，而且，市場大規(guī)模的新冠疫苗使用也帶動了整個產(chǎn)業(yè)的成熟，這也會推動腫瘤疫苗的進步。
程旭東相信，“腫瘤疫苗很有可能會繼PD-1之后，成為腫瘤治療領(lǐng)域又一個明星賽道�！苯鼇�，中生康元的抗腫瘤DC疫苗剛獲批進入新藥臨床試驗階段；國內(nèi)比較知名的mRNA技術(shù)平臺公司斯微生物也宣布，其mRNA腫瘤疫苗治療肝癌術(shù)后患者的臨床研究在復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院啟動。在學術(shù)刊物上，相關(guān)的臨床試驗結(jié)果也在不斷地發(fā)布。
丁勝指出，在莫德納等公司的臨床研究傳來好消息后，一定會刺激一些曾經(jīng)放棄的、正在觀望的資本和公司加入進來，甚至會帶來一定的研發(fā)泡沫。
另一個巨大挑戰(zhàn)是，在K藥的基礎(chǔ)上進行個性化治療的成本可能非常高，K藥本身定價約為每年18.5萬美元。盡管莫德納等公司尚未披露有關(guān)其腫瘤疫苗的價格。不過，有科學家在2020年指出，為每個人制作這類疫苗，可能需要花費10萬美元。
“mRNA技術(shù)是很大的平臺性技術(shù)，可以針對不同適應(yīng)癥開發(fā)各種療法，但同時mRNA也只是各種藥物形式的一種，它會不會比其他技術(shù)平臺有更好臨床療效，還需要后續(xù)臨床試驗來進行嚴謹論證�！鄙镝t(yī)藥領(lǐng)域投資人龐宇軒表示。
(實習生李金津?qū)Ρ疚囊嘤胸暙I)
《中國新聞周刊》2023年第8期
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