“人-猴混合胚胎”意味著什么？

　　中國(guó)新聞周刊記者/彭丹妮 李明子

　　發(fā)于2021.4.26總第993期《中國(guó)新聞周刊》

　　通過(guò)將人類(lèi)干細(xì)胞植入其他動(dòng)物的胚胎，我們有一天可能會(huì)為心臟或腎臟衰竭的病人在動(dòng)物身上培育出新的器官。在向著這個(gè)終極目標(biāo)邁進(jìn)的過(guò)程中，中美科學(xué)家首次成功地培育了存活率較高的“人-猴混合胚胎”。

　　4月15日，昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類(lèi)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院和省部共建非人靈長(zhǎng)類(lèi)生物醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室季維智、牛昱宇、譚韜、代紹興課題組及美國(guó)索爾克研究所研究人員在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表文章，評(píng)估了人擴(kuò)展多能性干細(xì)胞(hEPS)在食蟹猴中的嵌合能力，它在大眾當(dāng)中引起了倫理討論與擔(dān)憂(yōu)：這是“人-猴雜交”嗎？中科院北京生物物理所研究員王曉群向《中國(guó)新聞周刊》解釋說(shuō)，與這種駭人聽(tīng)聞的說(shuō)法不同，這個(gè)實(shí)驗(yàn)探究的是，少數(shù)的人胚胎干細(xì)胞，融合了猴子的早期胚胎以后能不能隨著胚胎一塊分化，這其實(shí)只是一個(gè)概念驗(yàn)證。

　　異種嵌合體研究：從小鼠到猴子

　　自1970年代以來(lái)，世界各國(guó)的科學(xué)家們一直在以異種嵌合體，如綿羊-山羊嵌合體、大鼠-小鼠嵌合體等，來(lái)回答基礎(chǔ)發(fā)育生物學(xué)的問(wèn)題，也有了一些令人興奮的成果。2017年，科學(xué)家們將小鼠干細(xì)胞發(fā)育成的胰臟，移植到了大鼠的胚胎中，治好了后者的糖尿病。含有不同物種來(lái)源細(xì)胞的胚胎，被稱(chēng)為“嵌合體胚胎”。

　　目前小鼠是主要的混合胚胎宿主，但由于嚙齒動(dòng)物和人之間的胚胎大小和妊娠期區(qū)別過(guò)大，需要尋找其他更為合適的嵌合宿主。首次在大型動(dòng)物中開(kāi)展嵌合研究的，是美國(guó)索爾克生物研究所的教授貝爾蒙特，他也是此次論文的作者之一。

　　2012年，日本研究人員山中伸彌憑借其在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)方面的研究獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。他的研究顯示，在成熟細(xì)胞中表達(dá)四種轉(zhuǎn)錄因子，能夠?qū)⒊墒旒?xì)胞轉(zhuǎn)化為具有胚胎形態(tài)的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。這給了貝爾蒙特一個(gè)啟示，如果將這些人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植到動(dòng)物體內(nèi)，是不是就可以在動(dòng)物身上復(fù)制人類(lèi)胚胎的發(fā)育過(guò)程？

　　2017年，貝爾蒙特和他的同事吳軍等人向豬胚胎中注射了人類(lèi)干細(xì)胞，論文刊登于《細(xì)胞》雜志。當(dāng)時(shí)，貝爾蒙特說(shuō)，該研究的最終目標(biāo)是在動(dòng)物體內(nèi)培育出可供移植的人類(lèi)細(xì)胞、組織和器官。但是因?yàn)槎�者親緣關(guān)系遠(yuǎn)，有很大的進(jìn)化差異，胚胎在母豬體內(nèi)發(fā)育3至4周后，大約每10萬(wàn)個(gè)細(xì)胞里，只有1個(gè)細(xì)胞屬于人類(lèi)，因此距離這一目標(biāo)還很遙遠(yuǎn)。

　　如果將人的干細(xì)胞放在與人親緣關(guān)系更近的猴子胚胎中，會(huì)發(fā)生什么？該論文作者之一、美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心分子生物學(xué)系助理教授吳軍告訴《中國(guó)新聞周刊》，發(fā)現(xiàn)人-豬嵌合的研究效果不好后，他們考慮轉(zhuǎn)向猴子，因而找到大洋彼岸的昆明理工大學(xué)的季維智、譚韜等教授。

　　中科院院士、昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類(lèi)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院院長(zhǎng)季維智團(tuán)隊(duì)有較多的猴子資源，也做過(guò)猴和人胚胎發(fā)育的基礎(chǔ)研究工作。與此次研究相關(guān)的是，2019年10月，他們與貝爾蒙特合作，在《科學(xué)》上發(fā)表論文稱(chēng)，建立了一個(gè)培養(yǎng)系統(tǒng)，能夠在長(zhǎng)達(dá)20天的時(shí)間內(nèi)在體外培養(yǎng)食蟹猴的胚胎。

　　在這項(xiàng)最新的研究中，研究人員先從食蟹猴體內(nèi)分離出了受精卵，在培養(yǎng)皿里生長(zhǎng)，體外受精、發(fā)育到第6天時(shí)，他們又給132個(gè)猴子胚胎注射了25 枚人類(lèi)的擴(kuò)展多能干細(xì)胞。隨后，研究人員觀察這些胚胎的發(fā)育情況、了解兩類(lèi)細(xì)胞能否共存。

　　受精10天后，有103個(gè)嵌合胚胎還在繼續(xù)發(fā)育，將近八成，但之后，胚胎的生存率迅速下降：11天后，數(shù)量剩下91個(gè)；17天后，數(shù)量變成了12個(gè)；到了第19天，只有3個(gè)嵌合胚胎依舊存活，這也是目前體外培養(yǎng)食蟹猴胚胎技術(shù)的極限。第20天，所有胚胎死亡，胚胎體外培養(yǎng)結(jié)束。

　　英國(guó)劍橋大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家阿里亞斯認(rèn)為，這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)不夠有說(shuō)服力，胚胎的存活率在 15 天后迅速下降，說(shuō)明這些嵌合體胚胎的狀況并不好。吳軍對(duì)此解釋說(shuō)，沒(méi)有注射人類(lèi)細(xì)胞的猴子胚胎，在體外也是15天之后不能發(fā)育，不是因?yàn)榍逗吓咛�，而是因�(yàn)榕咛ヅ囵B(yǎng)系統(tǒng)本身還不是很成熟。

　　盡管存活率并不高，但是在人-猴嵌合體囊胚持續(xù)生長(zhǎng)的過(guò)程中，人類(lèi)細(xì)胞所占百分比高達(dá)4%�！斑@個(gè)結(jié)果證明，人-猴嵌合體胚胎比人干細(xì)胞與其他物種嵌合有很高的效率”。該論文的通訊作者季維智在接受媒體采訪時(shí)表示，此前學(xué)術(shù)界報(bào)道的人-豬、人-鼠嵌合胚中，人干細(xì)胞占比只有千分之一到萬(wàn)分之一左右。

　　不過(guò)，王曉群說(shuō)，這些胚胎不可能繼續(xù)發(fā)育，因?yàn)榧?xì)胞數(shù)量非常少，慢慢就被稀釋掉了；而且靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的免疫系統(tǒng)建立起來(lái)以后，識(shí)別到這不是它自己的細(xì)胞，就會(huì)把人類(lèi)細(xì)胞殺死。

　　違反倫理規(guī)范嗎？

　　圍繞人-動(dòng)物混合胚胎研究的倫理爭(zhēng)議一直沒(méi)有停止。

　　日本在2019年解禁了“人-動(dòng)物嵌合體”管制。此前，日本規(guī)定，含有人細(xì)胞的動(dòng)物胚胎不能培養(yǎng)超過(guò)14天，但新規(guī)則允許，在科學(xué)合理且必要的條件下，嵌合體胚胎不僅可以在14天后繼續(xù)培育，而且允許被移植到代孕動(dòng)物體內(nèi)，但不能與人的生殖細(xì)胞進(jìn)行任何結(jié)合。

　　目前，嵌合體胚胎的實(shí)驗(yàn)在中國(guó)國(guó)內(nèi)沒(méi)有被禁止，但需要得到倫理審批。據(jù)西班牙《國(guó)家報(bào)》2019年8月報(bào)道，貝爾蒙特一直在與中國(guó)的研究人員合作。最新的這項(xiàng)研究資金來(lái)源是國(guó)家自然基金、云南地方基礎(chǔ)科研項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)、一所西班牙大學(xué)和一家美國(guó)基金會(huì)。

　　美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院規(guī)定，聯(lián)邦資金不能用于創(chuàng)造人-猴混合胚胎，不過(guò)，吳軍說(shuō)，在美國(guó)是可以做人-猴嵌體的，但需要通過(guò)倫理委員會(huì)一層層審批才可以；資金方面，美國(guó)政府不給予經(jīng)費(fèi)支持，但還有其他基金、個(gè)人捐款等其他來(lái)源。

　　論文另一位通訊作者、昆明理工大學(xué)生物學(xué)教授牛昱宇在接受媒體采訪時(shí)也表示：“我們的整個(gè)實(shí)驗(yàn)是在體外進(jìn)行的，沒(méi)有進(jìn)入體內(nèi)。體外培養(yǎng)就像培養(yǎng)細(xì)胞一樣，不會(huì)產(chǎn)生個(gè)體。對(duì)我們的工作來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)重要的倫理界限�！痹谡撐闹校�研究者也附上了接受倫理審查的過(guò)程。

　　王曉群說(shuō)，此前，有日本科學(xué)家用猴子來(lái)研究胚胎早期發(fā)育，用來(lái)提供卵、做代孕母親的猴子有上百只之多，可見(jiàn)這個(gè)問(wèn)題之重要。而昆明理工大學(xué)季維智、牛昱宇等人建立的食蟹猴的胚胎體外培養(yǎng)系統(tǒng)，恰好可以解決這個(gè)倫理問(wèn)題。

　　此次論文發(fā)表后，美國(guó)斯坦福大學(xué)亨利·格里利和杜克大學(xué)的妮塔·法拉尼發(fā)表評(píng)論文章《推進(jìn)有關(guān)猴子/人類(lèi)嵌合胚胎的倫理對(duì)話(huà)》指出，嵌合囊胚里的人細(xì)胞，可能會(huì)發(fā)育為胚胎的各個(gè)部分，然后分化為爭(zhēng)議更大的細(xì)胞，不過(guò)，這些都是后話(huà)，前提是含人細(xì)胞的嵌合體胚胎能夠且被允許發(fā)育。

　　解決移植器官數(shù)量缺口的方式包括：3D 打印、在體外培養(yǎng)類(lèi)器官、直接從其他動(dòng)物身上移植器官，或是讓嵌合體動(dòng)物“長(zhǎng)出”人的器官。盡管這項(xiàng)研究或許有助于促成嵌合體器官有朝一日的實(shí)現(xiàn)，但目前，它還承擔(dān)不了這么高的期待。

　　中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員仇子龍告訴《中國(guó)新聞周刊》，這項(xiàng)研究完全符合科學(xué)界的科研倫理共識(shí)，不涉及人類(lèi)受精卵的基因編輯、改造。而且該研究不是要將人和動(dòng)物的混合胚胎生出來(lái)，是要把早期胚胎的發(fā)育原理搞清楚，為人類(lèi)器官移植打下研究基礎(chǔ)。就他所知，著名華人科學(xué)家、哈佛大學(xué)張毅教授也做過(guò)類(lèi)似研究。

　　王曉群說(shuō)，這項(xiàng)研究不是簡(jiǎn)單將人的胚胎發(fā)育過(guò)程觀察從14天推到了21天，而是觀察人的細(xì)胞在活體環(huán)境下的部分發(fā)育。就拿心肌細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程來(lái)說(shuō)，過(guò)去用培養(yǎng)皿也可以在體外分化出心肌細(xì)胞，但畢竟和體內(nèi)環(huán)境下還是不一樣的。此外，有了這個(gè)模型以后，如果能夠規(guī)模化，其實(shí)是可以幫助進(jìn)行小分子藥物篩選的。

　　雖然人猴嵌合獲得了較高的效率，但是，要真正培育出異體器官還有很長(zhǎng)的路要走。以現(xiàn)在科學(xué)和技術(shù)發(fā)展的速度，最終實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，季維智估計(jì)，可能還要10年左右。

　　《中國(guó)新聞周刊》2021年第15期

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